Diabète et metformine

Le principal effet hypoglycémiant de la metformine vient de l'intestin

Buse J.B. et al. The primary glucose-lowering effect of metformin resides in the gut, not the circulation : results from short-term pharmacokinetic and 12-week dose-ranging studies. Diabetes Care 2016 ; 39 : 198-205.

Alors que la metformine a été introduite comme traitement du diabète de type 2 il y a plus de 50 ans, son mécanisme d'action reste débattu. Historiquement, les effets hypoglycémiants de la metformine ont été attribués à ses effets sur la fonction mitochondriale, l'AMPK et l'adénylate cyclase dépendant du récepteur au glucagon au niveau du foie et du muscle squelettique. Cependant, certaines études semblent montrer que la metformine administrée par voie intraveineuse serait moins efficace que lorsqu'elle est administrée par voie orale chez le rongeur et chez l'homme, ce qui pourrait suggérer que l'intestin joue un rôle important dans les effets hypoglycémiants de la metformine.

Une équipe américaine a donc voulu tester cet effet intestinal de la metformine en utilisant une metformine à libération retardée dont la formulation permet qu'elle ne soit libérée que dans l'intestin grêle permettant d'augmenter les mécanismes de l'action de la metformine liés au tube digestif et de diminuer son exposition plasmatique.

La metformine à libération retardée a été évaluée dans deux études : la première comparait la biodisponibilité d'une dose unique quotidienne de metformine à libération immédiate à la metformine à libération prolongée chez des volontaires sains. La deuxième étude évaluait le contrôle glycémique chez des diabétiques de type 2, sur 12 semaines.

Dans l'étude 1, une étude de phase 1 randomisée de 4 périodes en cross-over chez 20 sujets, les auteurs montrent que la biodisponibilité d'1 mg de metformine à libération retardée donnée 2 fois par jour est la moitié de celle de la metformine à libération immédiate et de celle de la metformine à libération prolongée, confirmant donc la moindre exposition plasmatique de la metformine à libération retardée. Dans l'étude 2, faite chez des diabétiques de type 2, 600, 800 et 1000 mg de metformine à libération retardée, administrés 1 fois par jour ont permis une réduction statistiquement significative et prolongée de la glycémie à jeun sur 12 semaines en comparaison du placebo : la puissance du médicament à libération retardée est 40% supérieure à celle de la metformine à libération prolongée. Les différences en termes d'hémoglobine glyquée obtenues à 12 semaines étaient cohérentes avec les modifications observées pour la glycémie à jeun. Tous ces traitements étaient généralement bien tolérés et les effets secondaires étaient ceux habituels de la metformine.

Malgré une moindre exposition du médicament au plasma, la metformine à libération retardée dont l'action est donc restreinte à l'intestin, a de meilleurs effet sur la glycémie, ce qui permet de confirmer que l'action principale de la metformine a bien lieu au niveau de l'intestin.