Diabète et GLP1

Diabète et GLP1 : Résultats de l'étude LEADER

Liraglutide and Cardiovascular Outcomes in Type 2 Diabetes.
Marso SP, Daniels GH, Brown-Frandsen K et al. N Engl J Med. 2016 Jun 13.
ADA 2016, Nouvelle-Orléans, 10-14 juin 2016

Les premières études de « safety » cardiovasculaire des incrétines ont d'abord concerné les DPP4 inhibiteurs avec des résultats neutres sur le plan cardiovasculaire en dehors de SAVOR-TIMI où une majoration mal expliquée des hospitalisations pour insuffisance cardiaque avait été notée.

Les résultats rassurants sur la sécurité cardiovasculaire dans l'étude ELIXA avec le lixisenatide et les espoirs apportés par EMPA-REG OUTCOME avec le représentant d'une autre classe thérapeutique, l'empagliflozine, expliquent l'impatience avec laquelle LEADER était attendue.

Un certain nombre de travaux portant sur l'animal ou dans de petits groupes de patients suscitaient des espoirs mais une étude de grande ampleur s'avérait nécessaire pour établir la sécurité d'emploi de la molécule et pouvait-on espérer, son efficacité en termes de protection cardiovasculaire.

Cette étude de non infériorité, en double aveugle, a concerné 9340 patients diabétiques de type 2 à haut risque cardiovasculaire, âgés de plus de 50 ans, inclus dans 410 sites et 32 pays avec un suivi médian de 3,8 ans.
Cette cohorte a été randomisée en 2 groupes pour recevoir en plus de leur traitement habituel du liraglutide à la dose de 1,8 mg par jour (ou la dose maximale tolérée) chez 4668 patients ou un placebo chez 4672 malades.

L'objectif d'HbA1c était fixé à un taux égal ou inférieur à 7%. L'ajout d'autres médicaments antidiabétiques était permis en dehors des DPP4 inhibiteurs, des autres analogues du GLP1 ou du pramlintide.
L'analyse de l'HbA1c à 36 mois montrait un taux plus bas de 0,4% dans le bras liraglutide.
La pression artérielle était également plus basse dans le bras liraglutide de 1,6 mmHg pour la systolique et de 0,6 mmHg pour la diastolique. Enfin une diminution du poids de 2,3 kg était observée dans ce même groupe.

Le critère principal était composé des décès d'origine cardiovasculaire, des IDM et des AVC non fatals. Les résultats concernant ce critère principal montrent une diminution significative des événements qui concernent 13% des patients dans le bras liraglutide versus 14,9% dans le bras placebo (odds ratio 0,87, IC 95% : 0,78 à 0,97).
Ce résultat est significatif en termes de non infériorité (p<0,001) et de supériorité (p<0,01). Une diminution significative de 22% de la mortalité cardiovasculaire et de 15% de la mortalité toutes causes sont observées dans le bras liraglutide.
Le taux des IDM et des AVC non fatals ainsi que les hospitalisations pour insuffisance cardiaques sont moindres sous liraglutide, mais de façon non significative. Le bénéfice sur le critère principal est significativement plus marqué dans le sous-groupe des patients en prévention secondaire et dans celui des patients présentant un débit de filtration glomérulaire inférieur à 60 ml/mn. Au total, il serait nécessaire de traiter par liraglutide 66 malades pendant 3 ans pour éviter un événement du critère principal.
Les données concernant la microangiopathie sont également positives avec une diminution significative de 16% des événements rétiniens ou rénaux mais ce résultat global est en réalité tracté par celui très favorable de la néphropathie.

Les effets secondaires les plus souvent observés étaient représentés, comme attendu, par les événements gastro-intestinaux (nausées principalement). Une augmentation significative du risque de lithiase vésiculaire est rapportée dans le groupe liraglutide. L'incidence des pancréatites était elle plus faible, mais de façon non significative, sous liraglutide.
Par contre, une petite augmentation non significative des cancers du pancréas a été observée dans le bras liraglutide (13 cas contre 5). Aucun cas d'hyperplasie des cellules C ou de cancer médullaire de la thyroïde n'a été recensé. Enfin, des accidents hypoglycémiques sévères ont été moins souvent notés dans le bras liraglutide (moins 31%).

Ces résultats sont non seulement parfaitement rassurants sur la sécurité d'utilisation du liraglutide sur le plan cardiovasculaire mais ils permettent de démontrer un effet favorable et significatif sur un critère robuste de protection cardiovasculaire dans un contexte de prise en charge acceptable des autres facteurs de risque CV, comme celle des lipides notamment.

Outre l'efficacité sur la baisse de la glycémie, l'absence d'hypoglycémie, la perte de poids et la petite diminution de la pression artérielle, les résultats de LEADER apportent un argument de plus en faveur de l'utilisation sans réticence de cette molécule.