Inhibiteurs des PCSK9 ou statines et risque de diabète

Inhibiteurs pharmacologiques de PCSK9 ou statines, un même petit risque d'apparition d'un diabète chez les patients ayant déjà une intolérance au glucose

Ference B.A. et al. Variation in PCSK9 and HMGCR and risk of cardiovascular disease and diabetes. N Engl J Med2016 ; 375 : 2144-53.

Les inhibiteurs pharmacologiques de PCSK9 sont évalués dans des essais cliniques pour le traitement et la prévention des maladies cardiovasculaires. L'effet de l'abaissement du LDL cholestérol, produit en inhibant PCSK9, sur le risque d'événement cardiovasculaire ou sur celui de survenue d'un diabète, n'est pas connu.

Une équipe américaine a donc utilisé des scores génétiques incluant des variants hérités de manière indépendante du gène codant pour PCSK9 et de celui codant pour l'HMG Coa-réductase (les cibles des statines) comme des instruments pour assigner de manière randomisée 112 722 participants de 14 études ayant présenté 14 120 événements cardiovasculaires et 10 635 cas de diabète à des groupes en fonction du nombre d'allèles associés à une baisse du LDL cholestérol, dont ils avaient hérité de manière génétique. Ils ont comparé les effets de l'abaissement du LDL cholestérol médiés par les variants de PCSK9, d'HMGCR ou des deux sur le risque d'événement cardiovasculaire et le risque de diabète.

Les variants de PCSK9 et d'HMGCR sont associés à des effets protecteurs quasiment identiques sur le risque d'événement cardiovasculaire par diminution de 0.10 g/l (0.26 mmol/l) du LDL cholestérol : l'odds ratio pour les événements cardiovasculaires est de 0.81 (0.74-0.89) pour PCSK9 et de 0.81 (0.72-0.90) pour HMGCR. Les variants de ces deux gènes sont aussi associés à des effets très similaires sur le risque de survenue d'un diabète : l'odds ratio pour chaque diminution de 0.1 g/l du LDL cholestérol est de 1.11 (1.04-1.19) pour PCSK9 et de 1.13 (1.06-1.20) pour l'HMGCR. L'augmentation du risque de diabète est limitée aux personnes qui ont une intolérance au glucose et est inférieure en termes d'amplitude à l'effet protecteur vis-à-vis des événements cardiovasculaires. Quand ils sont présents tous les deux, les variants de PCSK9 et d'HMGCR ont des effets additifs sur le risque d'événement cardiovasculaire et de diabète.

Cette étude permet donc de montrer que des variants de PCSK9 ont environ les mêmes effets que les variants d'HMGCR sur le risque d'événement cardiovasculaire et de diabète par unité de diminution du LDL cholestérol. Les effets de ces variants sont indépendants et additifs.
C'est donc bien par l'abaissement du LDL cholestérol, que celui-ci soit obtenu par inhibition de PCSK9 ou par les inhibiteurs de HMG Coa-réductase, que ces médicaments protègent des pathologies cardiovasculaires et favorisent un diabète chez une petite proportion de patients et, en tout cas, toujours chez les patients ayant déjà une intolérance au glucose.