Inhibiteurs de SGLT2 et prévention cardiovasculaire primaire et secondaire

Inhibiteurs de SGLT2 en prévention cardiovasculaire primaire et secondaire : une revue systématique et une méta-analyse des différents essais

SGLT2 inhibitors for primary and secondary prevention of cardiovascular and renal outcomes in type 2 diabetes: a systematic review and meta-analysis of cardiovascular outcome trials.
Zelniker TA, Wiviott SD, Raz I et al. Lancet. 2019 ; 393(10166):31-39.

Les inhibiteurs du Sodium-Glucose cotransporteur-2 (iSGLT2) ont été étudiés dans différents essais cardiovasculaires, contre placebo, essais réalisés à la demande des autorités afin d'éliminer un excès de risque.
Les données suggèrent que cette classe médicamenteuse pourrait diminuer modérément le risque d'évènements cardiovasculaires majeurs. Cependant, il existe une grande magnitude des effets cardiovasculaires et rénaux de cette classe médicamenteuse. Est-ce que cette hétérogénéité est basée sur les caractéristiques hétérogènes, également, des patients ?

L'objectif de cette méta-analyse est de combiner les données de toutes les études contre placebo afin d'obtenir des résultats fiables des effets spécifiques chez tous et au sein des différents sous-groupes.

Il s'agit d'une revue systématique et méta-analyse de tous les essais cardiovasculaires, randomisés, iSGLT2 contre placebo de patients diabétiques de type 2.

Les critères principaux d'efficacité incluaient les évènements cardiovasculaires majeurs (IDM, AVC ou décès cardiovasculaire), un critère composite de décès cardiovasculaire et hospitalisation pour insuffisance cardiaque et la progression de l'insuffisance rénale.

Les données de 3 essais et 6 analyses secondaires de ces mêmes essais ont été incluses soit un total de 34.322 patients (dont 60,2% avec une maladie cardiovasculaire établie). L'âge moyen était de 63,5 ans et 35,1% étaient des femmes. 60,2% des patients étaient en prévention secondaire, les autres avaient de multiples facteurs de risque sans maladie cardiovasculaire connue.

Au total, 3342 patients (9,7%) ont eu un évènement cardiovasculaire majeur dont 77,4% ont eu lieu dans le groupe en prévention secondaire. Globalement, les iSGLT2 réduisaient les évènements cardiovasculaires majeurs de 11% (HR de 0.89, p=0.0014) mais le bénéfice était restreint uniquement aux patients en prévention secondaire (HR 0.86) et absent chez les autres (HR 1).
Ces évènements cardiovasculaires majeurs étaient composés d'environ 1/3 d'IDM, d'AVC et de mort cardiovasculaire. Quand on décompose, les iSGLT2 avaient une réduction du risque d'IDM de 11%, de 16% s'agissant des décès cardiovasculaires avec une grande hétérogénéité et pas d'effet sur le risque d'AVC.
De la même façon, chacun de ces effets bénéfiques n'était retrouvé que chez les patients en prévention secondaire.

Au total, 2028 patients ont eu un décès cardiovasculaire et/ou une hospitalisation pour insuffisance cardiaque. Les iSGLT2 réduisaient le risque de décès cardiovasculaire et hospitalisation pour insuffisance cardiaque de 23% (HR 0.77, p>0.0001) avec un bénéfice chez les patients avec ou sans maladie cardiovasculaire établie (HR 0.76 et 0.84 respectivement) et les patients avec ou sans antécédent d'insuffisance cardiaque (HR 0.71 et 0.79 respectivement).

766 patients ont eu une progression rénale. Les iSGLT2 sont néphroprotecteurs et réduisaient le risque composite rénal (progression de l'insuffisance rénale, insuffisance rénale terminale et décès de cause rénale) de 45% (HR 0.55, p<0.0001) avec un bénéfice similaire chez les patients avec ou sans maladie cardiovasculaire établie.

L'importance du bénéfice des iSGLT2 variait avec la fonction rénale de base avec une moins grande réduction de l'évolution de la maladie rénale chez les patients avec une maladie rénale plus sévère initialement : la réduction était de 33% chez les patients ayant une clairance<60 mL/min, de 44% chez ceux ayant une clairance entre 60 et 90 mL/min et de 56% chez ceux ayant une clairance>90mL/min.
A l'inverse, la réduction des hospitalisations pour insuffisance cardiaque était plus importante pour les patients ayant la clairance la plus basse.

En conclusion, les iSGLT2 ont un bénéfice modéré de réduction des évènements cardiovasculaires majeurs qui semble confiné aux patients avec une maladie cardiovasculaire établie.
Cependant, ils semblent avoir des effets plus robustes sur la réduction des hospitalisations pour insuffisance cardiaque et la progression de la maladie rénale, qu'il y ait ou non une maladie cardiovasculaire établie/un antécédent d'insuffisance cardiaque.

Les mécanismes des effets des iSGLT2 restent non totalement éclaircis. La néphroprotection et la natriurèse induite participent sûrement à la réduction des insuffisances cardiaques. Les patients les plus à risque d'insuffisance cardiaque pourraient être la cible privilégiée de cette classe médicamenteuse.