Semaglutide versus Canagliflozine : Quel résultats ?

Efficacy and safety of once-weekly semaglutide versus daily canagliflozin as add-on to metformin in patients with type 2 diabetes (SUSTAIN 8): a double-blind, phase 3b, randomised controlled trial.

Lingway I et al. Lancet Diabetes Endocrinol 2019 ; 7 : 834-44.

N'en déplaise à certains collègues cardiologues irrévérencieux, la metformine reste à ce jour le traitement médicamenteux de première intention du diabète de type 2 (DT2). Le choix de la deuxième ligne de traitement après la metformine est bien plus ouvert et constitue un enjeu majeur dans la prise en charge du DT2. Lorsque le profil du patient oriente vers un agoniste des récepteurs du GLP-1 ou un inhibiteur de SGLT2 (un problème de riches...) sans que l'une ou l'autre option ne s'impose, c'est-à-dire en présence d'une maladie athéromateuse avérée ou lorsque l'on souhaite minimiser le risque hypoglycémique ou obtenir une perte de poids, le clinicien pourra se décider en fonction des préférences du patient, du coût journalier de traitement... et des (rares) études comparant directement les molécules des deux classes.

Après DURATION-8 (conçue pour comparer l'association exénatide retard + dapagliflozine à chacune des monothérapies plus que pour comparer celles-ci entre elles) et PIONEER-2 (montrant que le sémaglutide oral est supérieur à l'empagliflozine sur la réduction de l'HbA1c mais pas sur la perte de poids), voici donc SUSTAIN-8, essai international randomisé de phase III, mené en double aveugle avec double placebo, comparant le sémaglutide injectable (1 mg/semaine) à la canagliflozine (300 mg/j) chez des patients DT2 en échec de metformine.

L'étude était dessinée pour montrer la supériorité du sémaglutide sur la réduction de l'HbA1c (critère primaire de jugement) et du poids. Elle porte sur 788 patients DT2 insuffisamment équilibrés sous metformine (âge moyen 56,6 ans, HbA1c 8,3 %, durée du diabète 7,4 ans, IMC 32,3 kg/m2).

Au terme des 52 semaines de suivi, l'HbA1c a baissé de 1,5 % sous sémaglutide versus 1,0 % sous canagliflozine (delta estimé -0,49 % ; IC95% : -0,65 à -0,33 ; p < 0,0001). Dans le groupe sémaglutide, 66 % des patients ont obtenu une HbA1c inférieure à 7 % et 53 % une HbA1c inférieure ou égale à 6,5 %, versus respectivement 45 % et 24 % des patients dans le groupe canagliflozine (p < 0,0001). En moyenne, les patients sous sémaglutide ont perdu 5,3 kg versus 4,2 kg sous canagliflozine (delta estimé -1,06 kg ; IC95% : -1,76 à -0,36 ; p = 0,0029) Si le pourcentage de sujets ayant perdu plus de 5 % de leur poids est comparable dans les deux groupes (51 versus 47 %), le pourcentage de ceux ayant perdu plus de 10 % ou 15 % de leur poids est significativement plus élevé sous sémaglutide que sous canagliflozine (22 et 7 % versus 9 et 1 %, respectivement ; p < 0,0001). La pression artérielle a diminué de façon plus importante sous canagliflozine que sous sémaglutide (pression artérielle systolique -5,5 vs -3,5 mmHg, p < 0,05 ; diastolique -3,0 vs -1,0 mmHg, p = 0,003). Les paramètres lipidiques se sont améliorés avec les deux traitements, de façon significativement plus marquée avec le sémaglutide pour le cholestérol total, le LDL-C et les triglycérides et avec la canagliflozine pour le HDL-C. Le profil de tolérance des deux molécules était conforme à celui attendu. Un effet secondaire grave est survenu chez 5 % des sujets des deux groupes. Il y a eu plus d'arrêts prématurés de traitement dans le groupe sémaglutide (10 %, principalement en raison d'une intolérance digestive) que dans le groupe canagliflozine (5 %, surtout pour infection génitale).

Au final, après échec de la metformine, le sémaglutide injectable hebdomadaire s'avère plus puissant sur l'HbA1c et le poids que la canagliflozine, mais avec deux fois plus d'arrêt prématuré et un coût journalier de traitement plus élevé. Ces résultats confirment ceux de deux métaanalyses en réseau comparant, de façon indirecte, pour l'une différents agonistes des récepteurs du GLP-1 et différents inhibiteurs de SGLT2, pour l'autre, plus spécifiquement, le sémaglutide à la canagliflozine ou la dapagliflozine. Cette étude de comparaison directe apporte des arguments factuels pour guider le choix entre agoniste des récepteurs du GLP-1 et inhibiteur de SGLT2 en deuxième ligne de traitement du DT2. Dans l'attente d'une étude d'événements cardiovasculaires qui ne sera peut-être jamais réalisée, les (très) riches peuvent, eux, envisager d'associer les deux et cumuler les bénéfices...