Traitement médical de l’obésité par Sémaglutide

Sémaglutide injectable à la dose de 2,4 mg par semaine : des résultats remarquables sur la perte de poids

Wilding JPH et al., for the STEP 1 Study group. Once-weekly semaglutide in adults with overweight or obesity. N Engl J Med 2021 Feb 10.

Très utilisés comme antihyperglycémiants dans le diabète de type 2 (DT2), les agonistes des récepteurs du GLP-1 induisent une perte de poids chez la majorité des patients, en partie par leur effet satiétogène. Le liraglutide à la dose de 3 mg/j — bien supérieure à celles utilisées dans le DT2 (0,6 à 1,8 mg/j) — a été autorisé en 2014 aux États-Unis et en 2015 en Europe (mais pas en France) pour la perte de poids chez les sujets avec un IMC ≥ 30 kg/m2 ou ≥ 27 kg/m2 avec au moins une comorbidité : dans l'étude SCALE menée chez 3 731 patients non diabétiques pendant 56 semaines, 63,2 % ont perdu au moins 5 % de leur poids et 33,1 % au moins 10 % de leur poids sous liraglutide 3 mg/j contre respectivement 27,1 % et 10,6 % sous placebo.
C'est autour du sémaglutide, un agoniste des récepteurs du GLP-1 en injection hebdomadaire, d'être testé dans cette indication, là encore à des doses bien plus élevées que celles utilisées dans le traitement du diabète (0,25 à 1 mg/semaine). L'étude STEP 1 est un essai international dans lequel 1 961 adultes non diabétiques présentant une obésité ou un IMC ≥ 27 kg/m2 avec au moins une comorbidité (hypertension artérielle, dyslipidémie, apnées du sommeil, maladie cardiovasculaire) ont été randomisés (2:1) pour recevoir, en double aveugle, une injection hebdomadaire de sémaglutide (SEMA, n = 1 306) ou d'un placebo (PBO, n = 655) en plus de conseils hygiéno-diététiques réguliers (objectifs : -500 kcal par jour et 150 minutes d'activité physique par semaine). Les principaux critères d'exclusion étaient les suivants : pancréatite chronique, pancréatite aiguë dans les 6 mois précédents, antécédent de chirurgie bariatrique, prise d'un médicament anti-obésité dans les 3 mois précédents. La dose initiale de SEMA était de 0,25 mg par semaine puis elle était augmentée tous les mois jusqu'à 2,4 mg par semaine (ou jusqu'à la dose maximale tolérée). Les co-critères primaires étaient le pourcentage de perte de poids et le pourcentage de sujets ayant perdu au moins 5 % de leur poids initial. Les caractéristiques des patients étaient les suivantes : âge moyen 46,3 ans, femmes 74,1 %, IMC 37,9 kg/m2, poids 105,3 kg, tour de taille 114,7 cm, prédiabète 43,7 %, présence d'au moins une comorbidité de l'obésité 75,0 % ; 6 % des patients étaient en surpoids, 33 % présentaient une obésité de grade 1, 31 % une obésité de grade 2 et 30 % une obésité de grade 3.
Au terme d'un suivi moyen de 68 semaines, et en intention de traiter, la perte de poids était en moyenne de 14,9 % sous SEMA vs 2,4 % sous PBO (delta -12,4 % [IC95% -13,4 à -11,5], p < 0,001), soit -15,3 kg sous SEMA vs -2,6 kg sous PBO (delta -12,7 kg [IC95% -13,7 à -11,7], p < 0,001) ; sous SEMA, le nadir de perte de poids se situait autour de la 60e semaine. Le pourcentage de patients ayant perdu au moins 5 % de leur poids était de 86,4 % sous SEMA vs31,5 % sous PBO (p < 0,001). Ce bénéfice était aussi retrouvé pour le pourcentage de sujets ayant perdu au moins 10 % de leur poids (69,1 % vs 12,0 % ; p < 0,001), 15 % de leur poids (50,5 % vs4,9 % ; p < 0,001) ou 20 % de leur poids (32,0 % vs 1,7 % ; test statistique non prévu). Les paramètres cardio-métaboliques (tour de taille, pression artérielle, glycémie à jeun, HbA1c, paramètres lipidiques, C-réactive protéine) et la perception de l'état de santé ou de la qualité de vie (SF-36, IWQOL-Lite-CT) se sont aussi améliorés de façon plus significativement marquée sous SEMA. Ainsi, parmi les sujets présentant un prédiabète à l'inclusion, 84,1 % ont normalisé leur HbA1c sous SEMA vs 47,8 % sous PBO. En outre, une évaluation de la composition corporelle par absorptiométrie biphotonique réalisée dans un sous-groupe de 140 patients a montré une diminution de la masse grasse totale, de la masse grasse viscérale et de la masse maigre mais une élévation du rapport masse maigre/masse grasse sous SEMA. Concernant les effets indésirables, on retrouve sans surprise un pourcentage plus important de troubles digestifs sous SEMA (74,2 % vs 47,9 %). Nausées, diarrhées, vomissements et constipation étaient les événements les plus fréquents, par ordre décroissant ; ils étaient le plus souvent transitoires, mais ont conduit à un taux plus élevé d'arrêt du traitement (4,5 % vs 0,8 %). Le pourcentage de complications hépato-biliaires, notamment de lithiases, était également plus important sous SEMA (2,6 % vs 1,2 %) et on note 3 cas de pancréatite aiguë modérée dans le groupe SEMA contre aucun sous PBO. Le pourcentage d'effets indésirables graves était plus important sous SEMA que sous PBO (9,8 % vs 6,4 %), et cette différence s'expliquait principalement par les événements graves gastro-intestinaux (1,4 % vs 0 %) et hépato-biliaires (1,3 % vs 0,2 %).
Au final, le sémaglutide à la dose de 2,4 mg par semaine montre des résultats remarquables sur la perte de poids, nettement supérieurs à ceux qui ont pu être retrouvés avec le liraglutide 3 mg par jour ou avec d'autres traitements de l'obésité dont le profil bénéfices/risques semble largement plus hasardeux.