Liraglutide et augmentation des évènements biliaires
Analyse post-hoc de LEADER : confirmation de l'augmentation des évènements biliaires sous liraglutide
Effects of Liraglutid compared with placebo on events of acute gallbladder or biliary disease in patients with type 2 diabetes at high risk for cardiovascular events in the LEADER randomized trial.
Nauck MA, Muus Ghorbani ML, Kreiner E et al. Diabetes Care. 2019 Aug 9. doi: 10.2337/dc19-0415
Les patients ayant un diabète de type 2 ont 2 fois plus de risque d'avoir une maladie biliaire. Des recherches sont en cours concernant les mécanismes sous-jacents, mais cela semble en lien avec la résistance à l'insuline, l'obésité, le syndrome métabolique...
Un traitement par agoniste du récepteur de GLP1 (GLP1R) a déjà été associé à une augmentation d'évènements biliaires dans des essais cliniques dont LEADER. Cela pourrait être en lien avec la perte de poids car la perte de poids, à elle seule, augmente très franchement le risque de lithiases.
Ainsi, le risque augmente de 30% après chirurgie bariatrique. Mais il a été suggéré qu'il pourrait y avoir un effet des agonistes de GLP1R eux-mêmes sur la mobilité de la vésicule biliaire.
L'objectif de cette étude post-hoc était d'explorer précisément les évènements biliaires rapportés en présence de liraglutide et en comparaison d'un placebo et également d'examiner la relation entre ce risque biliaire et la perte de poids.
LEADER, qu'on ne présente plus, est un essai international, randomisé, en double aveugle, contre placebo qui évalue la fréquence des évènements cardio-vasculaires sous liraglutide. Les participants ont un diabète de type 2 et sont à haut risque cardio-vasculaire (N=9340), ils ont été randomisés pour recevoir, en plus du traitement standard, 1,8mg de liraglutide ou du placebo.
Il s'agit d'une analyse post-hoc ciblée sur les évènements biliaires. Ils étaient divisés en 4 catégories : lithiase biliaire non compliquée, lithiase biliaire compliquée, cholécystite et obstruction de la voie biliaire.
Il y avait avec le liraglutide une augmentation du risque de maladie biliaire. Il a été rapporté 141 évènements vs 88 chez environ 4670 patients par groupe. Le Hazard ratio est de 1,60, largement significatif.
Les caractéristiques initiales des 229 patients ayant un événement de la vésicule ou voie biliaire étaient similaires entre les 2 groupes et comparables à l'ensemble de la population étudiée. La même tendance (augmentation de fréquence sous liraglutide) était retrouvée au sein des 4 catégories de maladie biliaire.
Une cholécystectomie était réalisée chez plus de patients sous liraglutide mais, cependant, dans les mêmes proportions chez les patients ayant une anomalie biliaire (57% vs 59%). Ainsi, la mise sous liraglutide favorisait l'événement biliaire mais pas la cholécystectomie si événement !
La perte de poids était plus importante chez les patients ayant eu un événement biliaire, -5.3kg vs-3kg dans le groupe liraglutide et -3.3kg vs -0.6kg dans le groupe placebo. Les explorations additionnelles ajustées sur le poids initial et la modification de celui-ci montrent une diminution modeste de l'effet du liraglutide vs placebo sur les évènements biliaires en comparaison de l'analyse principale.
Des analyses de régression ont retrouvé que la perte de 1 kg pendant l'essai était associée à une augmentation du risque de 4% de lithiases biliaires ou autre événement biliaire. Mais, indépendamment de la perte de poids, la mise sous liraglutide augmentait les évènements biliaires.
De façon importante, alors que les lithiases biliaires sont la première cause de pancréatite, le nombre de pancréatites aiguës était comparable dans les 2 groupes.
En conclusion, bien que l'essai LEADER n'était pas spécifiquement conçu pour évaluer les évènements de la vésicule et voie biliaires, les résultats montrent une augmentation de fréquence de ceux-ci en présence de liraglutide et cela, au sein des 4 catégories d'évènements biliaires.
Cette augmentation de fréquence est retrouvée au sein d'une population diabétique de type 2 à haut risque cardio-vasculaire et peut ne pas être généralisable à toutes les populations diabétiques de type 2. D'autres études devraient explorer les mécanismes pertinents potentiels de ce surrisque qui semble, en partie, indépendant de la perte de poids.