Mortalité diabétique et dose d’insuline
Diabète de type 2 : pas de lien direct avéré entre la dose d'insuline et la mortalité ou les événements cardiovasculaires majeurs
Gamble J.M. et al. Association of insulin dosage with mortality or major adverse cardiovascular events : a retrospective cohort study. Lancet Diabetes Endocrinol2017 ; 5 : 43-52.
L'insulinothérapie chez les patients diabétiques de type 2 améliore le contrôle glycémique mais son effet sur les événements cardiovasculaires et la mortalité est mal documenté. En particulier, certaines études d'observation ont rapporté une augmentation du risque de décès et d'événement cardiovasculaire majeur chez les utilisateurs de doses élevées d'insuline en comparaison de ceux qui utilisent des doses plus faibles.
Afin de quantifier l'association entre l'exposition à des doses croissantes d'insuline et la survenue de décès ou d'événements cardiovasculaires majeurs, tout en prenant en compte les facteurs de confusion, des chercheurs canadiens ont constitué une étude de cohorte à partir des données contenues dans la base de données UK-based Clinical Practice Research Datalink, une base de données de médecine générale au Royaume-Uni. Les nouveaux utilisateurs de metformine en monothérapie étaient identifiés durant la période allant du 1er janvier 2001 au 31 décembre 2012, puis dans ce groupe étaient identifiés ceux chez qui était prescrit de l'insuline. L'exposition à l'insuline était classée en différents groupes en fonction de la dose moyenne quotidienne pour des périodes de 6 mois au long du suivi de chaque patient.
165 308 adultes diabétiques de type 2 ont été identifiés dans la base de données. 6 072 patients traités par metformine en monothérapie, de 60 ans d'âge moyen, dont 54 % d'hommes et dont l'hémoglobine glyquée était de 8.5 ± 1.75 % et dont le suivi médian était de 3.1 années, ont été mis à l'insuline. 3 599 de ces sujets dont des comptes rendus d'hospitalisation ou des informations sur le certificat de décès étaient disponibles ont pu finalement être inclus dans la cohorte.
Les taux de mortalité globaux étaient comparables quelle que soit la dose d'insuline utilisée : 46 pour 1 000 personnes/année chez les patients prenant moins de 25 U/jour, 39 pour 1 000/année chez ceux qui prenaient 25 à 50 U/jour, 27 pour 1 000/année chez ceux qui prenaient de 50 à 75 U/jour, 34 pour 1 000/année chez ceux qui prenaient 75 à 100 U/jour et 32 pour 1 000/année chez ceux qui prenaient au moins 100 U/jour (p > 0.05 pour chaque, taux moyen = 31 décès pour 1 000 personnes/année ; IC 95 % = 29-33). Après ajustement pour les co-variables basales, les taux de mortalité étaient supérieurs pour les doses les plus élevées d'insuline : si le groupe de référence était le groupe des patients prenant moins de 25 U/jour, le hazard ratio pour le groupe allant de 25 à 50 U/jour était de 1.41 (1.12-1.78) ; 1.37 pour le groupe prenant 50 à 75 U/jour (1.04-1.80) ; 1.85 pour le groupe prenant 75 à 100 U/jour (1.45-2.53) et 2.16 (1.58-2.93) pour ceux qui prenaient plus de 100 U/jour. Cependant, en appliquant les modèles structuraux marginaux, la dose d'insuline n'était pas associée à la mortalité dans aucun groupe (p > 0.1 dans tous les cas).
En conclusion, en analyse de régression conventionnelle multivariée, des doses d'insuline supérieures sont associées à une augmentation de la mortalité après ajustement pour les co-variables basales. Toutefois, cet effet semble secondaire à des facteurs confondants, dépendants du temps comme l'exposition à l'insuline, le contrôle glycémique, la prise de poids et la survenue d'événements cardiovasculaires et hypoglycémiques.
Globalement, cette étude est donc plutôt rassurante sur la sécurité globale d'utilisation de l'insuline au cours du traitement du diabète de type 2, en particulier en cas d'utilisation de fortes doses, et permet de mieux comprendre les conclusions contrastées observées dans les études randomisées et non randomisées analysant les effets de la dose d'insuline sur les événements cardiovasculaires et la mortalité.