Les inhibiteurs des SGLT2 et risque de fracture

Les inhibiteurs du cotransporteur sodium/glucose de type 2 n'augmenteraient pas le risque de fracture

Azharuddin M et coll. Sodium-glucose cotransporter 2 inhibitors and fracture risk in patients with type 2 diabetes mellitus: A systematic literature review and Bayesian network meta-analysis of randomized controlled trials. Diabetes Res Clin Pract. 2018 ; 146: 180-190.

Les inhibiteurs du cotransporteur sodium/glucose de type 2 (iSGTL2) constituent une classe thérapeutique nouvelle dont le mécanisme d'action repose sur l'augmentation de l'excrétion urinaire du sodium indépendamment de toute intervention de l'insuline. Ces antidiabétiques oraux nouveaux dont la cible biologique est la réabsorption du glucose au niveau du tubule contourné proximal diminuent l'hyperglycémie, tout en exerçant des effets bénéfiques sur certains facteurs de risque cardiovasculaire au cours du diabète de type 2. Un effet néphroprotecteur a été également suggéré par certaines études contrôlées, sans être pour autant formellement établi. Cette efficacité est à mettre en parallèle avec une acceptabilité à long terme qui est en cours d'évaluation : mycoses génitales et infections urinaires mais aussi complications rénales figurent parmi les évènements indésirables les plus fréquemment rapportés ou évoqués, mais un risque accru d'acidocétose ou de fracture est également signalé. Les iSGTL2 pourraient avoir un effet délétère sur le métabolisme osseux au travers d'une augmentation de la sécrétion de parathormone (PTH) avec en corollaire une élévation de la résorption osseuse, d'une part, une augmentation des concentrations du FGF (fibroblastgrowth factor), d'autre part.

A ces effets qui passent par la PTH peut s'ajouter une hyponatrémie qui majore le risque d'ostéoporose, car l'os est un vaste réservoir de sodium dont la sollicitation par le biais de l'arginine vasopressine pourrait à la fois inhiber les ostéoblastes et stimuler les ostéoclastes. Le risque de fracture devrait s'en trouver augmenté, mais peu d'études l'ont pour l'instant documenté au point qu'il reste quelque peu théorique malgré un cahier des charges biologiques plutôt étoffé.
Une absence d'effet sur le risque de fractures sur 32 000 patients
Une revue systématique des essais randomisés publiés a permis de conduire une méta-analyse en réseau qui illustre le propos précédent. La recherche des données a été faite au sein des bases PubMed/Medline et ClinicalTrials.gov interrogées jusqu'en mai 2018. L'objectif a été de préciser la fréquence des fractures chez des patients atteints d'un diabète de type 2 traités ou non par les iSGTL2. La méta-analyse en réseau a été réalisée dans un cadre bayésien en recourant à un modèle à effets aléatoires pour calculer les odds ratios (ORs) correspondants et leurs intervalles de crédibilité à 95 % (ICr). La méthode de fractionnement des nœuds a été utilisée pour juger de la pertinence de la méta-analyse en réseau.

Au total, ont été réunis 40 essais contrôlés représentant un effectif total de 32 343 patients atteints d'un diabète de type 2, avec 466 fractures documentées. La méta-analyse par paires n'a révélé aucune association significative entre le risque de fracture et l'exposition aux iSGLT2 (OR=1,01, IC 0,83-1,23; p = 0,91; I2 = 27%) comparativement aux groupes témoins. La méta-analyse en réseau, pour sa part, a mis en évidence une association non significative entre le risque fracturaire et l'exposition aux iSGLT2 suivants versus placebo : canagliflozine (OR = 0,57, ICr 0,12-1,90), dapagliflozine (OR = 0,58, ICr 0,13-2,00) et empagliflozine (OR = 0,78, ICr 0,23-2,80). Aucune association significative n'a été par ailleurs démontrée entre les iSGLT2 et les traitements actifs (canagliflozine OR = 2,6, ICr 0,69-16,00; dapagliflozine OR = 2,6, ICr 0,52-22,00 et empagliflozine OR = 3,7, ICr 1,0-27,00). L'analyse par fragmentation des nœuds n'a indiqué aucune incohérence dans les comparaisons précédentes, qu'elles soient directes ou indirectes.

Les données actuelles plaident donc en faveur de l'absence d'effet des iSGLT2 sur le risque de fracture chez les patients atteints d'un diabète de type 2. Cependant, elles proviennent d'études randomisées limités dans le temps. Ces résultats doivent être confirmés dans le monde réel au sein d'effectifs plus conséquents avec un suivi à long ou très long terme, de sorte que la page n'est pas tournée...